서 론
조현병 환자에게서 보이는 정신병적 상태는 오랜 기간동안 도파민성 뉴런의 dopamine subtype 2 (D2) 수용체에 대한 높은 친화력에 의한 것으로 간주되어 왔으며[1], 이는 항정신병 약물의 도파민에 대한 길항작용을 치료적으로 이용하는 것의 근거가 되었다. 그러나 도파민 수용체의 길항작용은 추체외로 부작용 등 다양한 부작용을 일으킬 수 있으며, 신경이완제 악성 증후군(neuroleptic malignant syndrome, NMS)은 이 중 가장 심각한 형태의 응급상황으로 간주되는 부작용이다. NMS는 항정신병약물 등 도파민 차단제의 사용 또는 도파민 작용제의 급작스러운 중단으로 말미암아 생기는 심각한 특이 약물반응(idiosyncratic reaction)으로, 고열과 근육 강직, 크레아틴인산활성효소(creatinine phosphokinase, CPK)의 상승, 발한 및 빈맥 등 자율신경계의 이상, 의식 변화 등의 증상을 동반하며 사망률이 4%-8%에 이르는 높은 심각도와 치명성을 보인다.
정형 항정신병약물이 널리 사용되던 1990년까지 NMS의 발생빈도는 항정신병약물을 투여받는 환자의 0.2%-0.3%에 달하였으나[2], 비정형 항정신병약물이 치료의 대세가 된 현재는 그 발생 빈도가 급속히 떨어져 0.01%-0.02% 정도로 추산된다[3]. 그러나 비정형 항정신병약물 사용에도 NMS는 발생할 수 있으며 역설적으로 심각성에 비해 예전만큼 주목받지 못 하여 임상에서 간과될 위험이 존재한다.
본 종설에서는 임상에서 비정형 항정신병약물 사용중 신체 상태 악화 후 발생한 NMS로 진단한 1예를 우선 확인하고, 문헌 고찰을 통해 NMS에 대한 병태생리, 임상양상, 감별 질환, 치료 등을 짚어 볼 것이다. 특별히 본 종설에서는 비정형 항정신병약물 사용으로 인한 NMS의 특징에 대해 검토하고, 긴장증, 세로토닌 증후군 등의 감별을 요하는 정신신경학적 질환과의 구분과 치료에 대해 접근하고자 한다.
증 례
환자는 62세 남성으로 35여년 전 조현병을 진단받은 이래 최근까지 국립정신건강센터 외래 통원 치료중이었으며, 10여년 전 자의로 약물 중단 후 정신운동 초조, 환청, 피해망상이 악화되어 입원 치료를 받은 것 외에 증상 악화 없이 직업 기능과 투약 순응도 모두 양호하였다.
환자는 약 1주일 간 폐렴으로 A대학병원 내과에 입원 중에 예전에는 보이지 않던 초조 및 불안 등을 보였으며, A대학병원 정신건강의학과 협진 하에 외래에서 수 년간 약물 용량 변동없이 투약해오던 olanzapine 15 mg을 17.5~20 mg까지 증량하여 투약하였다. 그러나 환자의 행동문제는 호전이 없었으며 긴장도가 증가하고 식사량이 저하되기 시작하였다. 이후 환자는 폐렴이 일부 호전된 상태임을 확인하고 외래치료 계획 후 퇴원하였으나 그날 밤부터 혼돈이 심화되었다.
환자는 A대학병원 퇴원 이틀 후 국립정신건강센터 외래에 방문할 당시 발열은 없었으나 심하게 땀을 흘리고 있었으며, 그간의 안정 경과와 달리 간단한 질문에도 잘 대답하지 못하는 혼란 상태를 보였다. 환자는 양쪽 주먹을 꽉 쥐고 있었으며 양측 팔이 심하게 굴곡된 상태를 보였다. 환자는 판단력이 저하되어 있었고 보호의무자 2인의 조건을 만족하지 못하여 정신과 단과병원에 입원을 바로 할 수 없었고 내외과적인 상태 악화 배제가 필요했다. 환자는 B대학병원 응급실에 내원하였으며 당시 CPK는 1,038 U/L로 확인되었고, 요로감염을 추가로 진단받은 후 5일간 중환자실 및 일반병실에서 내과 입원 및 정신건강의학과 협진을 진행하였다. B대학병원 입원 중 환자는 섬망 또는 신경이완제 악성 증후군 가능성을 의심받고 복용중인 olanzapine을 모두 중단하고 경과 관찰하였다. B대학병원 퇴원 직전 시행한 CPK는 354 U/L로 확인되었다.
환자가 국립정신건강센터 외래에 재내원하였을 때 의식은 직전 평가보다는 호전되었으나 묻는 말에 단답형으로만 대답하는 수준이었으며, 상지 근육의 강직은 호전되었으나 보행이 불안정하였고 대소변 실금을 보였다. 이 당시 환자는 입원 의사를 표현할 수 있는 상태로는 호전되었다고 여겨졌고, 이후 일주일 간 국립정신건강센터에 자의입원하였다. 입원 후 환자는 발열이 없었으며 CPK 60 U/L로 확인되었고 입원 초기 근육 강직을 보이지 않아 olanzapine 2.5 mg을 재사용하려 하였으나, 투약 이후 주먹을 펴지 못하고 상하지의 강직이 나타나는 등 증상이 다시 나타나는 것으로 보여 즉시 중단하고 amantadine 100 mg을 사용하였다. 환자는 양손의 강직은 잔존하였으나 어느 정도 지남력이 회복되고 스스로 화장실을 사용하게 될 정도의 기능회복을 보였으며, 이 시기에 스스로 퇴원을 원하여 약물 없이 퇴원하였다.
이후 환자는 clozapine으로 약물을 변경하기로 계획한 후 퇴원 후 일주일째 처음으로 clozapine 12.5 mg을 투약하였으나, 투약 5일째부터 갑자기 혼자서 멍하게 서 있거나 묻는 말에 대답하지 않는 모습이 보호자 눈에 보이기 시작하였다. 환자는 약 한달에 걸쳐 clozapine을 37.5 mg까지 서서히 증량하였으나 언어가 없어지고 식사를 권유해도 숟가락을 움직이는 것이 둔하였고, 양측 팔의 강직을 다시 보이고 하루 종일 누워 있는 모습을 보였다. 이에 환자는 약물 조정 및 증상 재평가를 위해 다시 본원에 약 3주간 자의입원하였다.
입원 초기 환자는 다리를 꼬다가 푸는 행동을 반복하거나 손으로 눈을 계속해서 닦는 등 상동행동이 지속되었으며 대소변 실금을 다시 보였다. 환자는 입원 6일차에 불안 초조감을 보이며 치아를 맞부딪히는 모습이 지속되어 lorazepam 1 mg을 근주하였는데, 이후로 불안감이 감소하였으며 부분적으로 질문에 대답하는 빈도가 늘어났다.
이 시기에 보호자 면담으로 환자의 병력을 일부 재청취하였으며, 환자는 처음 발병시에도 몸을 잘 움직이지 않거나 대답이 없어지고 긴장증적인 모습이 많았다. 이에 의료진은 lorazepam 사용이 환자의 증상 호전에 효과적이라고 판단하여, 입원 기간 중 lorazepam을 일일 3 mg 처방하였다. 이후 환자는 점차 언어적 표현이 늘어나며 활동량이 증가하였고, 요의나 변의가 있을 때 스스로 화장실에 갈 수 있을 정도로 안정되었다. 환자는 입원 기간 중 clozapine을 점진적으로 증량하면서도 강직이 심해지지 않았으며, 입원 초기 보고하였던 환청도 들리지 않는다고 언급하였다. 환자는 clozapine 100 mg/day, lorazepam 3 mg/day로 투약 약물 조정후 외래 치료를 계획하고 퇴원하였다.
퇴원 이후 환자는 외래에서 clozapine 150 mg/day, lorazepam 2 mg/day로 투약 조정하였고, clozapine 사용 후 첫 18주 간 매주 외래 경과 관찰하였으며 근육 강직이나 실금 등을 보이지 않는 것으로 평가되었다. NMS 발현 이후 9개월 째 가족들은 환자가 예전처럼 발화량도 늘어나고 직업생활도 재개하는 등 안정적으로 지내고 있다고 보고하였다. 본 사례 보고에 대해 환자에게 동의서의 형태로 동의를 획득하였으며, 국립정신건강센터 연구윤리 심의위원회의 심사를 거쳤다(IRB No. 116271-2024-14).
고 찰
신경이완제 악성 증후군의 병태생리와 비정형 항정신병약물의 사용
NMS의 정확한 병태생리에 대해서는 불명이지만, 항정신병약물의 사용 등으로 유도되는 도파민 수용체의 차단이나 항파킨슨제 등 도파민 작용제의 갑작스러운 중단 등이 중요한 발생 기전으로 생각된다. 도파민 수용체의 차단은 흑질선조체경로(nigrostriatal pathway)에서는 근경련과 강직을 유발할 수 있으며 시상하부에서는 고열, 자율신경계의 불안정을 유도할 수 있다[4]. 급성기의 NMS 환자에게서 혈중 도파민 대비 세로토닌의 농도가 증가되어 있으며 혈중 에피네프린 역시 높게 보고되었는데, NMS의 발현에 도파민 차단 외에도 세로토닌과 교감신경 항진 등이 기여한다고 생각할 수 있다[5].
일반적으로 비정형 항정신병약물은 도파민 수용체 차단 효능이 낮아 정형적 약물보다 비교적 NMS를 덜 일으킨다고 간주하며[6], 본 증례에서 사용된 olanzapine 또한 D2 수용체의 친화도가 할로페리돌보다 낮고 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, H1, M1, alpha-1 등 세로토닌, 히스타민, 무스카린, 아드레날린 수용체에도 친화성이 있어 추체외로 부작용을 적게 일으키는 것으로 기대한다. 그러나 NMS에 대한 위험 자체에서 안전한지는 입증되지 않았으며, olanzapine, clozapine, aripiprazole, quetiapine 등에서도 NMS를 보이는 다양한 사례가 보고된 바 있다[7,8].
비정형 항정신병약물 사용시 NMS는 임상적 형태가 다양할 수 있으며 강직이나 떨림을 정형 항정신병약물보다 적게 보인다고 알려져 있다. 그러나 비정형 항정신병약물 사용시 발생한 NMS에 대한 47건의 사례 고찰에서 NMS의 근육 경직, 발열 등 임상 양상 자체는 정형 항정신병약물과 차이가 없었다[9]. 폐렴이나 횡문근융해증과 같은 신체적 질환이 NMS를 일으킬 수 있는지에 대한 확실한 근거는 부족한 반면, 기존 문헌에서 보고된 사례들에서 보이는 폐렴과 병발된 NMS 환자의 침 분비 증가나 인후두 근육의 수의적 움직임의 어려움 등을 고려한다면 NMS가 폐렴보다 먼저 선행했을 가능성이 있다[10]. 실험실적 검사를 보고한 문헌에서는 특히 clozapine과 risperidone 사용시 정형 항정신병약물 사용보다 혈중 CPK가 더 크게 상승하였는데[11,12], 해당 약제들은 근독성 등 고려시 NMS를 일으키지 않고도 CPK를 증가시킬 수 있는 약물로 생각된다[11,13]. 임상가는 CPK의 상승이 비정형 항정신병약물 사용으로 숨겨진 NMS의 발현일 가능성을 염두에 두고 치료하여야 할 필요가 있으며, 특히 매우 높은 CPK의 경우 심각한 부작용인 횡문근융해증과 연관이 있으므로 유의하여야 하겠다.
신경이완제 악성 증후군과 타 응급상황과의 감별진단
긴장증(catatonia)
긴장증은 경직, 거부증, 함구증, 상동행동 등의 심각한 정신 운동 증상을 유발하는 증후군으로, 정신질환 진단 및 통계 매뉴얼 제 5판 수정판(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, Text Revision)에서는 조현병의 하위 개념이 아닌 의학적인 질병이나 증후군과 독립적으로 진단될 수 있음을 명시하고 있다[16]. 긴장증은 조현병 등 정신과적 질환과 별도로 자가면역성 뇌염이나 폐렴, 요로 감염 등 전신 감염, 신부전 등 전신 상태의 악화로 인해서도 발생할 수 있으며[17], 행동문제, 자율신경 불안정(autonomic instability) 등을 동반한 악성 긴장증의 경우 높은 치사율을 보인다는 점에서 NMS와 더불어 정신신경계적 응급상황으로 생각하여야 할 수 있다[18].
NMS의 임상적 특징인 근육 경직, 의식의 혼란 등이 긴장증에서도 나타나며, 두 경우 모두 시상하부, 기저핵에서의 도파민 전달의 감소로 설명이 가능하다는 점과 lorazepam 및 다른 benzodiazepine의 시험적인 사용이 긴장증 및 NMS 모두 치료적인 검사로 간주된다는 점에서 긴장증과 NMS의 질병 연속체적 가능성이 제시되기도 한다[19,20]. 5개의 NMS 사례 분석 문헌에서는 긴장증이 NMS의 선행 증상이며 환자에게서 이미 감소해 있는 도파민 활성이 항정신병약물의 사용으로 더욱 감소되어 NMS의 형태로 발현하는 것 역시 병태생리적으로 설명할 수 있다고 주장한다[19]. 임상가는 항정신 병약물은 기존에 존재하는 긴장증을 촉진할 수 있으며 긴장증은 NMS의 위험 요소가 될 수 있음을 인지하고 약물을 투여할 필요가 있다[21].
반면 NMS와 긴장증이 임상적 유사성은 있으나 정신병리학적인 증상들로 구분이 되는 분리된 진단으로 생각하기도 한다[22]. 긴장증은 정서와 행동 증상과 연관이 있는 안와전두피질(orbitofrontal prefrontal cortex) 및 배쪽안쪽 전전두피질(ventromedical prefrontal cortex)의 γ-aminobutyric acid (GABA) 시스템의 기능 저하로 인해[23] 상대적으로 정신행동적 문제들이 더 두드러진다고 생각하는 반면, NMS는 운동 시작에 관여되는 뒤쪽 줄무늬체(posterior part of striatum)의 도파민성 기능장애를 주로 보이므로 운동 장애를 더 시사하는 질병으로 간주한다[22,24].
그러나 이러한 시도에도 불구하고 항정신병약물을 사용하는 환자에게서 긴장증과 NMS를 구분하는 것은 매우 어렵다. 긴장증은 항정신병약물의 사용으로 증상을 완화시킬 수 있지만[25], NMS가 의심되는 경우에는 즉시 해당 약물을 중단하여야 환자의 증상을 호전시킬 수 있는 점이 임상에서 중요한 치료적 딜레마가 될 것이므로, 실제로 임상에서 신체적 악화 등이 혼재되어 있는 환자의 긴장증과 NMS를 독립적으로 구분하는 것은 여전히 치료의 난관으로 작용할 수 있다. NMS 사례를 보고한 기존의 문헌들에서는 해당 증상이 약물로 인하여 유래된 것인지에 대한 연관성을 평가하기 위하여 Naranjo Algorithm Scale [26], WHO-UMC Causality Assessment System [27], Leverson’s Criteria [28] 등을 권장하기도 한다.
세로토닌 증후군(serotonin syndrome)
세로토닌 증후군은 경하게는 혼돈, 근경련, 근반사의 증가 등으로 나타나기도 하나 고열, 자율신경계의 불안정, 혼수상태와 동반되는 경우 생명을 위협할 수 있다. 앞서 언급하였듯 NMS와 세로토닌 증후군은 어느 정도 세로토닌계 항진 등 병태생리적 특징을 공유하고 있다. 즉 세로토닌 증후군 역시 임상적인 특징으로 혈압의 상승, 빈맥, 고열 등 활력징후의 불안정과 침 분비의 증가, 발한 등을 보일 수 있다.
NMS는 도파민 차단제의 작용으로 주로 발생하나 세로토닌 증후군은 항우울제 등 세로토닌성 약물의 사용으로 발생하는 것이 유발요인의 중요한 차이점이다. 따라서 두 질환을 초기에 구분하기 위해서는 약물력의 정확한 확인이 필수라고 할 수 있다. 또한 세로토닌 증후군은 고열과 근경직의 경우 NMS보다는 발현 빈도가 적은 것으로 알려져 있으며, 근반사의 증가, 발한 등의 증상은 세로토닌 증후군을 조금 더 시사하는 소견이라고 하겠다. 또한 세로토닌 증후군에서는 오심, 구토, 설사 등의 소화기계 증상이 NMS보다 더 흔한 것으로 보고되어 있다[29]. 그러나 임상에서 치료적인 상호 보완작용을 위해 항정신병약물은 항우울제와 종종 함께 처방되는 경우가 많으며, 따라서 경우에 따라서는 NMS와 구분하는 것이 때때로 매우 어려울 수 있다. NMS와 세로토닌 증후군이 중첩되어 발생된 사례들이 보고된 바 있으므로[30,31] 두 약물을 모두 처방받는 환자에게서 이러한 증상이 나타난 경우 충분히 인지할 필요가 있다.
이 외에도 임상가는 패혈증이나 리튬 중독, 뇌염이나 뇌종양 등 중추신경계의 질환 등, 약물 중독 등 근경직과 의식의 변화, 고열 등을 동반할 수 있는 다른 질환 역시 의심하고 약물력의 확인, 임상 증상 관찰, 뇌영상 및 실험실적 검사 등 감별진단을 시도해야 한다.
치료와 항정신병약물의 재시작
NMS의 사망률을 낮추기 위해서 가장 중요한 치료는 항정신병약물의 즉각적인 중단이다[15]. 원인 약물의 즉시 중단과 수분 공급, 발열시 체온을 낮추고 자율신경계의 불안정 및 심각한 합병증인 신부전이나 폐렴 등에 대비하는 것 등이 일반적으로 NMS의 치료에 대해 언급되는 것들이다[21].
Lorazepam 등 benzodiazepine은 NMS가 의심되는 환자에게 진단 및 치료의 목적으로 우선 적용해볼 수 있다. Benzodiazepine은 GABA-A의 다른자리조절인자(allosteric modulator)로서 중뇌 흑질(substantia nigra)을 포함한 기저핵의 도파민 활성을 간접적으로 증가시켜 NMS의 회복을 앞당기는 데 중요한 역할을 하는 것으로 간주되고 있다. 또한 앞서 언급하였듯이 긴장증의 GABA 시스템 기능 저하를 고려할 때 benzodiazepine은 긴장증 개선에도 유용한 약물일 것이다[21,32]. 임상에서 NMS와 긴장증을 구분하기 어려운 상황이 많고, 심각한 상황에서 경구 및 비경구로 모두 투여가 가능한 lorazepam 같은 약물은 benzodiazepine 계열 중에서도 우선적으로 가장 먼저 투여할 수 있는 약물로 생각할 수 있을 것이다.
NMS를 보고한 기존의 사례 보고에서 항정신병약물을 언제 어떻게 재시도해야 하는지에 대한 논의를 진행한 경우는 상대적으로 적다. 이는 기존의 사례 보고들이 대부분 진단에 치중되어 있어 상대적으로 추적관찰을 보고하는 빈도가 적은 것이 이유인 것으로 생각된다. 기존 문헌에서는 NMS 회복 후 다시 항정신병약물을 사용해야 하는지에 대해서는 환자의 증상에 대한 재평가가 필요하며, 필요로 한다면 적은 D2 친화력을 보이는 항정신병약물을 소량부터 시작하여 천천히 증량하도록 하고 있다[33]. 항정신병약물의 선택과 재사용 시기는 보고마다 차이가 있으나 증상 소실 이후 적어도 5일 이후 항정신병약물을 사용할 것을 권고하며, 기존에 사용하던 약물의 재시도가 성공한 사례들도 일부 존재한다[8,34].
사례 검토 및 결론
NMS는 사실상 clozapine을 포함한 어떤 종류의 항정신병약물로도 발생할 수 있지만, 변경된 약물의 증량은 서서히 이루어져야 하며 장기간에 걸쳐 관찰해야 하는 점을 고려할 때 clozapine의 낮은 D2 친화력과 초반 모니터링 과정을 생각한다면 본 사례에서 적절한 약물 변경 선택이었을 수 있다. 또한, 본 사례의 경우 두번째 약물 재투여에서는 clozapine과 함께 lorazepam을 경구로 유지했고, 이것이 앞에서 살펴본 바와 같이 첫번째 약물 재투여에서 NMS가 재발하였던 상황을 예방하였을 수도 있을 것이다.
기존 보고에서 NMS의 의심 이후 약물 재투여에 대한 논의가 상대적으로 부족하였던 점을 감안할 때, 본 사례는 오랜 기간동안 추적관찰하며 항정신병약물을 안정적으로 변경한 사례로서의 가치가 있을 것으로 생각된다. 반면 본 사례의 한계로는, 1) 환자가 최초 의식이 명료하지 못했던 시기에 보호 의무자 2인의 조건을 만족하지 못하여 정신과적 입원을 초반에 결정하지 못하고 내과적 처치를 위해 타 병원에 치료 일부를 의뢰하였던 점; 2) 환자의 병력이 오래되어 과거 긴장증적 상태를 보였는지에 대한 보호자의 기억이 다소 불명확하였던 점; 3) 환자의 폐렴, 요로감염 등 전신상태 악화가 동반되어 있어 NMS와 전신상태 악화로 인한 긴장증의 여부를 확실히 감별하는 것이 어려울 수 있다는 점 등이 본 사례에 대한 임상적 한계로 생각될 수 있을 것이다. 그러나 본 사례는 초기 대처가 비교적 적절하게 이루어졌으며 이후 어느정도 의식이 회복된 이후 환자의 협조로 자의입원을 진행하여 치료를 이어갈 수 있었다. 신경이완제 악성 증후군에 대한 적절한 개입이 이루어지지 않을 경우 사망률이 5.6%에 달하고 급성 호흡부전, 급성콩팥손상 등 발생 위험이 7배 가까이 증가하는 것을 고려할 때[33,35] 집중적인 치료를 요하는 응급한 상황에서 자기결정 능력이 손상된 환자의 정신과적 입원 고려에 대한 논의 역시 추후 필요할 것으로 생각된다. 해당 사례는 Naranjo Algorithm Scale 8점으로(Table 1) [26] olanzapine의 사용과 증상의 연관이 가능성 높은(probable) 것으로 생각되었으며, olanzapine을 중단하고 해당 증상이 호전된 것으로 생각하였을 때 긴장증보다는 NMS를 의심하는 것이 상대적으로 타당할 것으로 여겨진다.
비정형 항정신병약물 사용으로 인해 과거보다 NMS의 발생 빈도는 감소하였으나, 임상가는 NMS가 본질적으로 심각한 특이약물반응이며 본 사례처럼 장기간에 안정적으로 항정신병약물을 사용해온 것과 무관하게 발생할 수 있는 질환임을 염두에 둘 필요가 있을 것이다. 긴장증과 NMS의 진단적 유사성에 대해서는 여러 의견이 있지만 lorazepam은 비교적 초기에 증상의 호전을 확인하고 치료적으로 사용할 수 있는 약물로 기능할 수 있겠다.
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