서 론
조현병은 양성 증상, 음성 증상 및 인지기능 장애를 특징으로 하는 복합적인 정신질환으로, 환자의 일상 기능과 삶의 질을 심각하게 저하시킨다. 이러한 조현병의 핵심적인 신경생리학적 이상을 반영하는 생물학적 지표로 불일치음전위(mismatch negativity, MMN)가 주목받아 왔다[1]. MMN은 반복되는 표준 자극 중에 간헐적으로 제시되는 변이 자극에 대해 전주의적이고 자동적으로 생성되는 사건관련전위로, 자극 제시 후 90-250 ms 사이에 전두-중심부 전극에서 주로 관찰되며, 감각 정보의 자동적 처리 기능을 반영한다고 알려져 있다[2,3]. 조현병 환자에서 MMN 진폭 감소는 일관되게 재현되는 소견 중 하나로, 인지기능 저하, 기능적 예후와 사회적 기능을 반영하는 바이오마커(biomarker)로 여겨지고 있다[4-8].
정신증 치료의 표준적 접근은 도파민 D2 수용체 차단제를 중심으로 한 항정신병약물이며, 많은 환자들에서 항정신병 약물 치료를 통해 증상이 효과적으로 조절된다. 이에 따라 항정신병약물과 MMN 진폭 사이의 연관성은 유효한 주제가 될 수 있겠으나, 지금까지의 선행 연구들은 이에 대해 일관된 결과를 제시하지 못하였고, 항정신병약물의 MMN의 회복 혹은 변화에 대한 효과는 불분명하다[9-11].
한편, 약 20%-30%의 환자들은 항정신병약물을 포함한 적절한 약물치료에도 불구하고 충분한 증상 개선을 보이지 않는다[12,13]. 전기경련치료(electroconvulsive therapy, ECT)는 이러한 치료저항성 정신증 환자들에서 항정신병약물과 병용할 때 효과적인 증강 치료법으로 알려져 있다[14]. 선행연구들은 ECT와 약물치료의 병용이 약물 단독치료에 비해 우수한 치료 효과를 보임을 보고하고 있으며, 특히 긴장증이나 급성 정신증 삽화에서 빠른 증상 개선을 보인다고 보고하였다[14-16]. 정신증에 대한 ECT의 신경생리학적 기전은 충분히 규명되지 않았으나, 다양한 연구들은 시냅스 가소성 변화가 중요한 기전일 가능성을 제시해왔다[17-20]. MMN은 N-methyl-D-aspartate (NMDA) 수용체 기능과 밀접하게 연관된 사건관련 전위로도 알려져 있어[21-23], ECT가 유도하는 시냅스 가소성 변화를 민감하게 포착할 수 있는 바이오마커로 기능할 가능성이 있다. 따라서 ECT가 MMN에 미치는 영향을 탐색하는 것은 항정신병약물의 효과와 구별되는 ECT의 고유한 치료 기전을 신경생리학적으로 규명하는 데 중요한 단서를 제공할 수 있다.
본 연구에서는 항정신병약물치료를 받은 조현병 및 조현정동장애 환자 중에서 ECT를 추가로 시행 받은 환자들을 대상으로, 치료 전후 MMN의 변화를 측정하고 양성증상 호전 정도와 MMN 변화 정도의 상관관계를 분석하였다. 또한 이를 약물치료만 받은 환자군 및 정상 대조군과 비교하여, ECT가 MMN 진폭 변화에 미치는 특이적 효과를 규명하고자 하였다. ECT를 받은 환자군이 약물치료만 받은 환자군에 비해 MMN의 진폭 혹은 잠복기 전후 변화에서 차이를 보일 것이라 가설하였으며, 이러한 변화는 ECT의 임상적 효과와 연관되어 있을 것으로 예상하였다.
방 법
연구 대상
본 연구의 대상자는 1) ECT와 약물치료를 병행한 조현병 또는 조현정동장애 환자군(ECT군), 2) 약물치료만을 받은 조현병 또는 조현정동장애 환자군(약물치료군), 그리고 3) 정상 대조군으로 구성하였다. ECT군 환자들은 정신질환 진단 및 통계 편람 제5판(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fifth Edition, DSM-5)에 따른 조현병 혹은 조현정동장애 진단 기준에 부합하고, 충분한 용량의 항정신병 약물을 3개월 이상 유지하였으나 정신병적 증상이 조절되지 않았으며, ECT를 위하여 서울대학교병원 정신건강의학과에 입원한 만 19세 이상 성인 환자들 중 모집하였다. 약물치료군으로는 DSM-5에 따른 조현병 혹은 조현정동장애 진단 기준에 부합하는 환자들을 서울대학교병원에서 모집하였으며, ECT군 환자들과 연령, 성별, 유병 기간이 유사하도록 선별하였다. 각 환자군의 정신병적 증상 심각도는 양성 및 음성 증후군 척도(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)를 통해 평가되었다. 정상 대조군은 인터넷 공고를 통해 모집되었으며, 현재 또는 과거 정신질환이 있거나 정신질환의 가족력이 있는 경우 제외되었다. 모든 집단에 공통적으로 적용된 제외 기준은 1) ECT 기왕력, 2) 중증 성격장애, 3) 니코틴을 제외한 물질사용장애, 4) 현재 또는 과거의 중대한 내과적/외과적 질환이었다.
모든 참여자는 연구에 대해 충분한 설명을 듣고 서면 동의서를 작성하였다(IRB no. H-1706-111-860 및 H-1110-009-380). 본 연구는 헬싱키 선언에 따라 수행되었으며, 서울대학교병원 의학연구윤리심의위원회(Institutional Review Board, IRB)의 승인을 받았다(IRB no. H-2509-077-1674).
전기경련치료(ECT)
ECT군 환자에게는 SPECTRUM 5000Q instrument (MECTA Corporation)를 사용하여 주 2-3회 양측 측두부에(bitemporal) 전기자극을 가하는 방식으로 ECT를 시행하였다. 마취제 투여 전 glycopyrrolate를 투여하였고, 마취제로는 etomidate 혹은 propofol을 사용하였으며, succinylcholine을 근이완제로 사용하였다. 치료 중 뇌파를 모니터링 하였고, 경련 뇌파의 길이가 최소 20초가 되도록 각 세션의 전하량을 조정하였다. ECT 세션 횟수는 각 환자의 증상 호전 정도에 따라 결정되었다(ECT 횟수: 12.81±2.50회, 시행 기간: 32.00±7.91일, 평균 전하량: 318.28±184.24 mC, 평균 뇌파상 경련 시간: 45.10±9.64초) (Table 1).
뇌파 측정
뇌파는 환자군에서는 두 차례 측정되었고, 정상대조군에서는 한 차례 측정되었다. ECT군 환자에서는 ECT 전후로 뇌파가 측정되었고, 약물치료군 환자에서는 추적관찰 기간이 ECT군과 군간 차이가 없도록 매칭된 시간 간격을 두고 뇌파가 측정되었다(추적관찰 기간 ECT군: 40.04±10.58일, 약물 치료군: 39.26±26.79일) (Table 1).
뇌파를 측정하는 동안 대상자들은 수동적 오드볼 과제(passive auditory oddball paradigm)를 수행하였다[24]. 대상자들이 ‘월리를 찾아라’ 그림책에 집중하는 동안, 1,000 Hz, 80 dB의 청각 자극이 양측 귀에 제시되었다. 준 자극(standard stimuli; 81.8%, 982/1,200)의 길이는 50 ms였으며, 변이 자극(deviant stimuli; 18.2%, 218/1,200)의 길이는 100 ms였다. 자극 간 간격은 600 ms였다.
뇌파는 Neuroscan 128 Channel Synamps system (Compumedics)을 이용하여 128개의 전극에서 측정하였다. 0.05-100-Hz의 필터를 이용하였고 1,000 Hz로 디지털 신호화하여 지속적으로 수집하였다. 기준 전극(reference electrode)은 양쪽 유양돌기(mastoid process)에 위치하였으며, 접지 전극(ground electrode)은 FPz 전극과 Fz 전극 사이에 위치하였다. 안전도(electro-oculogram)는 왼쪽 눈 밑과 안각에 부착한 전극을 통하여 측정하였다. 모든 전극의 저항(impedance)은 5 kΩ 이하로 유지하였다.
불일치음전위(MMN) 계산
측정한 뇌파는 Curry version 7 (Compumedics)을 이용하여 전처리하고 분석하였다. 잡음이 심한 전극 데이터를 보간(interpolation)하였고, 0.1-30 Hz에서 band-pass filter를 시행하였으며, 전체 전극의 평균을 기준으로 재표준화를 하고, Curry version 7 소프트웨어에 내장된 잡음 감소 알고리즘을 사용하여 눈 깜빡임에 의한 잡음을 줄였다. 연속적인 뇌파를 자극이 제시된 시점을 기준으로 -100 ms부터 +300 ms까지의 시행(epoch)으로 분리하였고, 각 epoch에 대해 기준선 조정을 시행하였다. ±75 μV 이상의 진폭을 보인 구간이 있는 epoch들을 자동화 과정을 통해 삭제하였다. 이후 표준 자극 및 특이 자극 각각에 대해서 남은 epoch의 개수가 100개 보다 작은 피험자 데이터는 제외하였다. 표준 자극의 epoch과 특이 자극의 epoch 데이터를 각각 평균한 뒤, 특이자극의 데이터로부터 표준자극의 데이터를 빼서 MMN을 계산하였다. MMN의 정점의 진폭(amplitude)과 잠복기(latency)는 130-250 msec 사이에서 나타나는 가장 큰 진폭과 피크까지의 시간으로 산출하였다. FCz 전극에서 산출된 MMN 진폭과 잠복기를 통계 분석에 사용하였다.
통계 분석
인구통계학적 변인과 임상평가 변인에 대한 분석을 위해 독립 t-검정, 분산분석(analysis of variance, ANOVA), χ2 검정을 시행하였다. 군별로 기저 MMN 진폭 및 잠복기를 비교하기 위해서 연령 및 성별을 공변량으로 포함한 공분산분석(analysis of covariance, ANCOVA)을 시행하였다. ANCOVA에 대한 사후 분석으로는 estimated marginal means를 추정하여 Tukey test를 시행하였다.
ECT군이 약물치료군에 비해 ECT 시행 후 MMN 진폭 또는 잠복기에 유의한 차이를 보였는지를 평가하기 위해, 반복 측정을 위한 혼합모형(mixed models for repeated measures)을 사용하여 MMN 진폭 및 잠복기의 군-시간 상호작용을 추정하였다. 각 모형에는 연령, 성별, 그리고 올란자핀 환산 용량의 항정신병약물 복용량을 공변량으로 포함하였다. 혼합모형에 대한 사후 분석으로 estimated marginal means를 추정하여 Tukey test를 시행하였다.
치료 후의 임상적 반응과의 상관성을 평가하기 위해서 MMN 진폭과 임상 변수 사이에 반복측정 상관분석을 시행하였다. 사용한 임상 변수는 PANSS의 양성증상, 음성증상 및 일반증상 하위점수였다. 반복측정 상관분석 시행 시, 총 3개의 임상 변수들을 대상으로 한 다중 비교에 대한 보정은 false discovery rate (FDR) 보정을 사용하였다.
통계 분석은 R 4.5.1 (R Foundation for Statistical Computing)을 사용하여 수행하였다. 통계적 유의성은 p＜0.05를 기준으로 하였다.
결 과
연구 대상의 특성
뇌파 데이터 전처리 과정을 통해서 ECT와 약물치료를 병행한 환자 중 16명, 약물치료만을 받은 환자 중 7명, 그리고 정상 대조군 12명의 데이터가 분석에서 제외되었다. 26명의 ECT군 환자, 23명의 약물치료군 환자, 그리고 50명의 정상 대조군 데이터가 분석에 포함되었다(Table 1). 연령에는 세 군간 유의한 차이가 있었으나(ECT군: 31.88±7.40세; 약물치료군: 32.96±8.89세; 정상대조군: 26.20±8.28세; p=0.001), 성별에는 유의한 차이가 없었다. 환자군만 비교하였을 때, ECT를 받은 환자들이 약물치료만 받은 환자들보다 더 고용량의 항정신병약물을 복용하고 있었고(ECT군: 48.80±32.68 mg; 약물 치료군: 22.52±12.16 mg; p=0.001) [25], ECT를 받은 환자들이 기저 PANSS 전체 점수와(ECT군: 77.31±15.72; 약물치료군: 63.91±14.26; p=0.003) 일반증상 하위점수가(ECT군: 37.46±8.21; 약물치료군: 29.70±7.42; p=0.001) 더 높았다. 기저 평가 시점에 ECT군 중 24명, 약물치료군 중 14명이 clozapine을 투약 중이었다. 치료 후 PANSS 점수에는 유의한 통계적 차이가 없었다.
뇌파 데이터 전처리 결과, 치료 전 ECT군에서는 평균 193.85±195.33개, 치료 후 ECT군에서는 평균 264.85±220.31개, 기저 약물치료군에서는 평균 196.30±186.63개, 추적관찰 약물 치료군에서는 평균 126.30±169.21개, 정상 대조군에서는 평균 76.16±105.95개의 epoch이 삭제되었다.
MMN
Fig. 1에서 각 군별로 FCz 전극에서 측정된 평균 MMN 파형을 제시하였고, Fig. 2와 Table 2에서 각 군별로 MMN 진폭과 잠복기의 분포를 나타내었다. 연령과 성별을 공변량으로 하고 기저 MMN 진폭에 대해서 ANCOVA를 시행한 결과, ECT군, 약물치료군, 정상대조군 세 군을 비교하였을 때는 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었으나(ECT군: -1.03±0.64 μV; 약물치료군: -1.39±0.78 μV; 정상대조군: -1.75±1.14 μV; F=5.208, p=0.007), 사후 분석으로 estimated marginal means를 추정하여 Tukey test를 통해 세 군 간 쌍별 비교(pairwise comparisons)를 하였을 때는 통계적으로 유의한 차이가 드러나지 않았다. MMN 잠복기에 대해서 동일한 분석을 하였을 때, 세 군을 비교하였을 때는 통계적으로 유의한 차이가 관찰되었다(ECT군: 184.58±39.27 ms; 약물치료군: 198.48±40.24 ms; 정상대조군: 223.20±29.84 ms; F=11.14, p＜0.001) 사후분석 결과, ECT군과 정상대조군(estimate=-38.4, t ratio=-4.243, p＜0.001), 그리고 약물치료군과 정상대조군(estimate=-24.2, t ratio=-2.508, p=0.037) 간에 MMN 잠복기에 통계적으로 유의한 차이가 있었고, ECT군과 약물치료군 사이에는 통계적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았다. 정상대조군의 평균 MMN 잠복기가 환자군(ECT군 혹은 약물치료군)들보다 더 길었다.
환자군(ECT군, 약물치료군)들에 대해서 연령, 성별, 올란자핀 환산 용량의 항정신병약물 복용량을 공변량으로 하여 MMN 진폭 및 잠복기에 대해 반복측정을 위한 혼합모형 분석 결과, MMN 진폭을 종속변수로 했을 때는 유의한 군-시간 상호작용이 나타났고(estimate=-0.71, t=-2.55, p=0.014), MMN 잠복기를 종속변수로 했을 때는 유의한 상호작용이 나타나지 않았다. MMN 진폭을 종속 변수로 한 혼합모형 분석에 대한 사후 분석으로 estimated marginal means를 추정하여 Tukey test를 시행한 결과, 약물치료군에서는 추적관찰 시 통계적으로 유의하게 MMN 진폭이 감소하는 것으로 나타났지만(estimate=-0.420, t ratio=-2.083, p=0.043), ECT 군에서는 그 효과가 통계적으로 유의하지 않게 나타났다.
MMN 진폭과 임상 증상과의 상관 관계
MMN 진폭이 치료 전후 유의한 군-시간 상호작용을 보인 바, MMN 진폭에 대해서 ECT군에서 PANSS 양성증상, 음성 증상, 일반증상 하위점수와의 반복측정 상관분석을 각각 시행하였다. PANSS 양성증상 하위점수와만 MMN 진폭이 통계적으로 유의한 반복측정 상관관계를 보였다(r=0.463, p=0.015, FDR-corrected p=0.045) (Fig. 3).
고 찰
본 연구에서는 정신증 환자에서 ECT가 MMN 효과에 미치는 영향과 임상적 효과와의 관계를 탐색하였다. 특히, 약물 치료만 받은 환자군을 대조군으로 포함시킴으로써, ECT의 고유한 신경생리학적 효과를 약물치료 효과와 구분하여 관측하고자 하였다. 본 연구는 ECT와 약물치료를 함께 받은 경우 약물치료만 받은 정신증 환자에서 나타나는 MMN 진폭 감소 효과가 나타나지 않음을 보여주었고, ECT와 약물치료를 함께 받은 경우, ECT 전후 MMN 진폭 변화가 양성 증상의 개선과 연관됨을 보여주었다.
항정신병 약물이 MMN에 미치는 효과는 선행연구에서 일관되지 않게 보고되었는데[9-11], 본 연구에서는 ECT군과 약물 치료군 사이에 MMN 진폭 변화 궤적에 차이가 있음을 보였다. 이러한 불일치는 두 치료법의 기초적인 신경전달물질 수용체 수준의 작용 기전이 상이하기 때문으로 해석할 수 있다. 기존에 MMN에 대한 효과가 탐구된 항정신병 약물들은 공통적으로 도파민 D2 수용체 차단을 통해 정신증적 증상을 조절하는 반면, MMN 생성은 NMDA 수용체 매개 시냅스 가소성과 밀접하게 연관되어 있음이 여러 연구에서 제시되어 왔다[21-23]. NMDA 수용체는 장기강화(long-term potentiation)와 같은 시냅스 가소성의 핵심 분자적 기전으로 작용하며[26], 청각 피질에서의 감각 기억 형성과 MMN 반응의 신경생리학적 기반을 제공한다[2,27,28]. 한편, 선행연구들은 ECT가 다층적인 신경생물학적 기전을 통해 시냅스 가소성을 향상시키는 역할을 한다는 점을 보고하였다. 동물연구를 통해 ECT와 유사한 방법으로 전기자극을 가하는 것은 NMDA 수용체와 α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) 수용체의 인산화 및 밀도를 조절하고 주요 시냅스 단백질의 발현을 증가시킨다고 알려져 있다[17,29,30]. 더불어, 전기 자극은 다양한 신경영양인자의 발현을 촉진하고, 해마 등 뇌부위의 구조적 가소성 변화를 유도한다는 연구 결과들도 있다[31-33]. 우울증 및 정신증에 대한 ECT의 효과를 탐구한 사람 대상 연구들에서도 ECT가 해마와 편도체 등 뇌부위의 구조적 변화를 일으키고, 혈중 brain-derived neurotrophic factor (BDNF) 증가 등을 비롯한 신경영양인자의 발현 촉진에 대한 증거를 보이며, 신경가소성 마커의 발현을 증가시키는 것이 관찰되었다[20,31,34,35]. 이런 맥락에서, 본 연구에서 관찰된 ECT와 MMN 진폭 증가 사이의 연관성은 정신증 환자에서의 ECT의 효과와 MMN의 발생 기전 사이의 연관성을 시사하며, 특히 ECT가 항정신병 약물 단독 치료로는 충분히 개선되지 않는 NMDA 수용체 기능 이상 및 시냅스 가소성 결손을 보완할 수 있음을 시사한다.
본 연구에서 관찰된 ECT 후 MMN 진폭의 궤적 변화는 최근 발표된 Liu 등[36]의 선행 연구 결과와 일관되며, ECT가 정신증 환자의 감소하는 MMN을 정상화시킬 수 있음을 재확인한다. Liu 등[36]은 약물치료만 받은 환자군 없이 ECT와 약물치료를 함께 받은 환자군과 정상 대조군만을 비교하였는 데, 본 연구에서는 약물치료만 받은 환자군을 추가함으로써, 선행 연구에서 관찰되었던 MMN 진폭 증가 효과가 ECT에 의한 효과일 수 있음을 더 직접적으로 뒷받침한다. 반면, 선행 연구에서는 ECT와 약물치료 후 MMN 잠복기에도 변화가 있음을 보고하였는데, 본 연구에서는 ECT를 받은 군에서 MMN 잠복기에 유의한 변화를 보이지 않았다. MMN 진폭이 조현병의 보다 안정적인 생물학적 지표로 여겨지는 반면[37], 조현병에서의 MMN 잠복기는 연구에 따라 상이한 패턴을 보인 바 있으며[38], 이 점이 본 연구의 결과에서도 관측되었을 것으로 여겨진다. ECT의 MMN 잠복기에의 임상적 의미를 명확히 하기 위해서는 추가적인 연구가 필요할 것으로 보인다.
본 연구에서는 ECT군에서의 MMN 진폭과 PANSS 양성 증상 점수 사이에 유의한 반복측정 상관관계를 보였다. 이는 예측 부호화(predictive coding) 이론의 관점에서 주목할 만한 의미를 갖는다. 정신증의 양성 증상, 특히 환각과 망상은 뇌가 감각 입력과 내적 예측을 통합하는 과정에서 발생하는 예측 오류를 적절히 처리하지 못함으로써 발생한다는 이론적 틀이 제시되어 왔다[39]. 이러한 맥락에서 MMN은 예측 오류 신호를 반영하는 신경생리학적 지표로 이해되고 있다[40-42]. 본 연구에서 ECT 후 MMN 진폭이 증가하면서 양성 증상이 개선된 것은 ECT가 예측 부호화 시스템의 기능에 영향을 미쳤을 가능성을 제안한다. 그러나 MMN이 예측 부호화 과정을 반영할 수 있는 지표이기는 하지만, 단순한 파형 지표만으로는 예측 부호화 전반에 걸친 변화를 정밀하게 설명하기 어렵다. 따라서 향후 연구에서는 예측 부호화 시스템을 보다 세밀하게 반영할 수 있는 지표나 분석법을 사용하여 ECT가 예측 부호화 시스템에 미치는 영향을 더욱 정교하게 규명할 필요가 있다[43].
본 연구는 몇 가지 제한점을 갖는다. 첫째, 두 환자군 간 기저 MMN 진폭에는 통계적으로 유의한 차이가 없었으나, 기저 PANSS 점수와 항정신병약물 용량에서는 차이가 관찰되었다. 비록 약물치료군에도 기저 평가 시점에 clozapine을 투약 중이던 환자가 과반 포함되어 있었으나, 기저 증상의 심각도나 투약 중인 약물 용량에서 군간 차이가 난다는 점에 비추어 보면, 두 환자군이 균질하다고 보기는 어렵다. 이는 자연주의적 연구 설계의 본질적 한계로, 실제 임상 현장에서 ECT를 고려하게 되는 환자들이 일반적으로 더 심각한 증상을 보이고 약물치료에 대한 반응이 불충분한 경우가 많다는 현실을 반영한다. 이러한 선택 편향은 결과 해석에 유의해야 함을 시사하지만, 동시에 본 연구 결과의 외적 타당도를 높인다고 볼 수도 있다. 둘째, 상대적으로 작은 표본 크기는 통계적 검정력을 제한한다. 셋째, ECT 프로토콜(자극 강도, 전극 배치, 치료 횟수 등)의 이질성과 병용 약물치료의 다양성은 결과에 영향을 미쳤을 가능성이 있다. 향후 더 큰 규모의 연구를 통해 이러한 변수들의 영향을 체계적으로 평가할 필요가 있다.
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