환 청

경두개 자기 자극술에서는 환청의 이론적 배경으로 알려져 있는 양측 측두엽 피질(temporal cortex)의 과활성을 교정하여 환청을 치료하는 것을 목표로 한다. 따라서 1 Hz의 저주파 반복적 경두개 자기 자극술을 시행하여 피질 과활성화를 억제한다[23]. 양성 증상 중에서는 환청이 경두개 자기 자극술에 가장 효과적인 것으로 보고되었는데, 최근 발표된 메타연구들에 따르면 환청에 대한 반복적 경두개 자기 자극술은 위약 자극(sham stimulus)에 비해 통계적으로 유의한 치료 효과가 있는 것으로 나타났다[24-26]. 효과 크기는 Cohen’s d 혹은 Hedge’s g 등으로 측정되었고, 논문에 따라 달랐으나 0.5-0.8 정도로 moderate to large의 효과가 있는 것으로 보고되었다[25,26]. 이는 자극 매개변수, 목표 뇌 영역, 치료 저항성 환자가 포함된 정도, 치료 기간 등이 연구마다 다른 것 등에서 기인한 것으로 여겨지고 있다[27].

환청에 대한 경두개 자기 자극술은 여러 가지 프로토콜이 시도되었지만 지금까지 가장 효과적이라고 여겨지는 프로토콜은 1 Hz로 자극을 가하는 저주파 반복적 경두개 자기 자극술이다[28]. 환청이 들리는 조현병 환자에서 과활성화 되어 있다고 여겨지는 좌측 측두두정 피질에 저주파 반복적 경두개 자기 자극술을 적용하여 해당 영역의 활성도를 낮추는 방법이다. 그러나 이 프로토콜은 환청 외의 다른 양성 증상에는 효과가 제한적이라고 보고되었다[25,28,29]. 또한 효과가 4-6주 정도로 짧게 유지되기 때문에 항정신병약제의 치료가 지속되어야 하고 경두개 자기 자극술의 유지치료가 병행되어야 한다고 알려져 있다[28,30,31].

여러 가지 연구들에서 환청에 대한 반복적 경두개 자기 자극술의 예후를 예측하는 요인들에 대해 분석을 하였다. 논문들에 따르면 더 나이가 어린 것, 성별이 여자인 것[32], 경두개 자기 자극술을 시행하면서 복용하는 항정신병약제의 농도가 높은 것, 경두개 자기 자극술 시행 기간이 3주 이내로 짧은 것[25], 두피에서 측두엽 피질의 거리가 짧은 것[33], 치료 전에 치료 부위의 뇌혈류가 증가해 있는 것[34]이 좋은 예후를 예측한다고 보고하였다. 이는 한 종설 연구에 잘 정리되어 있다[27]. 이런 연구 결과들은 경두개 자기 자극술을 적용할 환자를 선별하는 데에 도움이 될 수 있다.

앞선 연구 결과들을 종합해보면, 환청에 대한 경두개 자기 자극술은 효과가 중등도 정도이고, 효과가 크게 나타나는 대상자는 제한적이며, 한번의 치료로 그 효과가 오래 지속되기는 다소 어렵다는 한계가 있다고 할 수 있다. 따라서 경두개 자기 자극술의 효과를 극대화하고 효과가 지속되는 시간을 늘리기 위한 연구들이 진행되고 있다.

그 중 하나는 20 Hz의 고주파 반복적 경두개 자기 자극술을 사용하는 방법이다. 이명에 대해서 고주파 반복적 경두개 자기 자극술이 효과가 있다는 논문들이 발표되면서[35,36], 환청에 대해서도 고주파 반복적 경두개 자기 자극술이 효과가 있는지 평가하려는 시도들이 이루어졌다. 본래 환청은 측두두정 영역의 과활성화와 연관되어 있으며, 따라서 이 영역의 활성도를 낮추는 것이 목표이므로 20 Hz의 고주파 반복적 경두개 자기 자극술을 이용하는 것이 모순처럼 보일 수 있다. 현재까지 정확한 메커니즘은 알려져 있지 않으나 아마 과활성 이후 휴지기로 인해서 해당 영역의 활동성이 감소하는 것은 아닌가 하는 추측이 제기되고 있다. 선행 연구들에서는 20 Hz의 고주파 반복적 경두개 자기 자극술은 해당 영역의 대사를 감소시키고[37], 언어 산출 등 고위 인지기능에 효과를 보이며[38], 이명이나 신경병증성 통증에 효과가 있다고[39] 보고하였다. 이러한 이론적 배경을 토대로 환청에 대한 20 Hz의 고주파 반복적 경두개 자기 자극술의 효과를 평가해 보았을 때, 이는 환청에 효과가 있었으나 1 Hz의 저주파 반복적 경두개 자기 자극술에 비해서 더 우월하지는 않다고 보고되었다[40].

또 다른 시도는 theta burst stimulation을 이용하는 방법이다[41]. Theta burst stimulation은 theta 주파수 대역(4-7 Hz)의 주기를 가지고 반복적으로 자극을 가하고 이를 통해 신경 활동의 변화를 도모한다는 특징을 가지고 있다. 이 중에서도 intermittent theta burst stimulation (iTBS)은 짧은 시간 동안 자극을 가하고 이것이 일정 간격으로 반복되는 것을 의미하는데, 일반적으로는 2초 동안 자극을 가하고 이후에 8초 동안 휴지기를 두는 방식으로 이루어진다. iTBS는 주로 해당 뇌 영역의 활동을 촉진시키는 데 사용될 수 있다[42]. 한편 continuous theta burst stimulation (cTBS)은 연속적으로 같은 주파수를 가지고 짧은 시간 동안 자극을 가하는 형태인데, 이는 주로 해당 뇌 영역의 활동을 억제한다고 알려져 있다. 이러한 cTBS가 환청에 효과가 있다는 증례가 몇 편 발표되었다[43-45]. 그러나 아직 근거 수준이 증례 몇 편이기 때문에 cTBS가 환청에 효과가 있는지 파악하기 위해서는 보다 많은 연구가 수행되어야 할 것으로 여겨진다.

그 외에도 구조적 및 기능적 자기공명영상을 이용하여 개인별 맞춤 타겟 영역을 설정하고 반복적 경두개 자기 자극술을 적용하는 방법[46,47], 뇌의 양측 반구에 반복적 경두개 자기 자극술을 적용하는 방법[48], 심부 반복적 경두개 자기 자극술(deep repetitive transcranial magnetic stimulation)을 도입하는 방법[49] 등이 제안되고 있다[27].

음성증상

조현병 환자에서 음성증상에 대한 경두개 자기 자극술은 음성증상이 전두엽의 활성 저하와 연관이 있다는 이론적 배경 하에 시행된다. 전전두엽 영역에 10 Hz의 고주파 반복적 경두개 자기 자극술을 가해서 피질 저활성을 회복시키고 궁극적으로는 음성증상을 호전시키는 것을 목표로 한다. 반복적 경두개 자기 자극술을 시행했을 때 음성증상은 환청보다는 효과가 다소 떨어지나 중등도 정도의 효과가 있는 것으로 보고되었다. 최근 발표된 메타 연구들에 따르면 효과 크기는 0.47-0.64 정도로 moderate 정도의 효과가 있는 것으로 보고되었다[25,50].

음성증상에 가장 효과적인 프로토콜은 배측외측 전전두엽 피질(dorsolateral prefrontal cortex)에 10 Hz의 고주파 반복적 경두개 자기 자극술을 시행하는 것으로 보고되었다[50]. 그러나 이 프로토콜은 양성 증상을 악화시키는 경우도 있기 때문에 면밀한 모니터링을 하는 것이 중요하다는 주장이 제기되었다[25]. 연구마다 효과 크기에 차이가 크다고 보고되었기 때문에[50] 음성증상에 대한 반복적 경두개 자기 자극술의 효과가 어느 정도 되는지는 지속적으로 검증이 필요할 것으로 보인다.

한편, 음성증상에 대한 반복적 경두개 자기 자극술에서도 좋은 예후를 예측하는 요소들에 대한 분석이 이루어졌다. 그 중 하나는 좌측 해마(hippocampus), 해마곁(parahippocampus), 전쐐기 피질(precuneal cortices)에서 구조적 가소성을 보일 때 더 좋은 치료반응을 보인다는 연구이다[51]. 2017년 Molecular Psychiatry에 실린 이 연구는 명확한 음성증상을 가지고 있는 조현병 환자 73명을 대상으로 하였다. 이 중에서 34명은 실제로 반복적 경두개 자기 자극술을 시행하였고 39명은 위약 자극(sham stimulus)을 주었다. 프로토콜은 10 Hz의 반복적 경두개 자기 자극술을 일주일에 5일씩 3주 동안 좌측 배측외측 전전두엽 피질에 시행하는 것으로 하였다. 해마, 해마곁, 설전구 등의 부피를 반복적 경두개 자기 자극술 전후에 측정하였고, 음성증상은 반복적 경두개 자기 자극술 전후에 얼마나 변화하였는지 평가하였다. 결과적으로 치료 그룹에서는 치료 후에 해마, 해마곁, 전쐐기 피질 등의 부피가 증가하였고 위약 자극 그룹에서는 증가하지 않았다. 또한 치료 그룹에서 해마, 해마곁, 전쐐기 피질에서 부피가 증가한 정도와 음성증상이 호전된 정도는 서로 양의 상관관계를 보였다. 이를 통해 반복적 경두개 자기 자극술이 뇌의 구조적 가소성에 영향을 주고 이것이 음성증상 호전과 연관이 있음을 밝혔다고 평가할 수 있다.

그 외에도 10 Hz가 넘는 고주파를 이용하여 반복적 경두개 자기 자극술을 시행하는 것, 자극의 세기를 100%-110% 운동 역치(motor threshold)로 시행하는 것, 치료 기간을 3주 이상으로 길게 하는 것, 39세 미만의 상대적으로 젊은 나이의 환자에게 시행하는 것, 13년 미만의 상대적으로 짧은 유병기간을 갖는 것 등이 더 나은 예후와 연관되어 있다는 연구 결과들이 보고되었다[25,50]. 이 역시 다른 종설 논문에 잘 정리되어 있다[27].

음성증상에 대한 반복적 경두개 자기 자극술에 대한 연구들에 대한 한계점도 지적되었다[27]. 일반적으로 단기적인 치료 효과만을 관찰하였고, 연구별로 환자군의 이질성이 있었으며, 경두개 자기 자극술 기법 역시 연구별로 차이가 있었고, 우울 증상이 호전된 정도를 통제 변인으로 두지 않았다는 점 등이다[23]. 환자군의 경우에는 나이, 유병기간 등에서 차이가 있었고, 경두개 자기 자극술 기법에서는 자극의 세기, 횟수, 타겟 영역, sham stimulus를 가한 방법 등에서 연구별로 차이를 보였다. 이런 요소들로 인해서 경두개 자기 자극술의 효과 역시 연구별로 차이를 보였기 때문에, 보다 많은 연구들이 이루어진 후에 이러한 변인들을 고려한 메타분석이 필요할 것으로 사료된다. 한편, 우울증상은 TMS에 효과가 좋은 것으로 알려져 있고, 조현병 환자에서 음성증상과 우울증상은 혼동되는 경우가 많기 때문에 우울증상에 대한 정확한 평가가 수반되어야 음성증상에 대한 경두개 자기 자극술의 효과를 정확히 평가할 수 있을 것이라는 주장이 제기되고 있다[52].

한편, 음성증상을 보다 크게 호전시키기 위한 다양한 경두개 자기 자극술 기법들이 제시되어 왔다. 그 중에서 한 시도는 소뇌와 같이 전통적으로는 자극을 가하지 않았던 영역에 자극을 가하는 방법이었다[53]. 2019년 American Journal of Psychiatry에 실린 이 연구에서는 조현병 환자 55명을 두개의 코호트로 나누었다. 첫번째 코호트에는 환자가 44명 포함되어 있었고, 휴지기 기능적 연결성(resting state functional connectivity) 분석을 통해 음성증상과 연관이 있는 연결성을 규명하고자 하였다. 이 분석으로부터 저자들은 소뇌와 배측외측 전전두엽 피질 간의 연결성이 음성증상의 심각도와 밀접한 연관이 있다는 결론을 내렸다. 이를 바탕으로 두번째 코호트에서는 치료 반응을 평가하였다. 두번째 코호트에는 조현병 환자 11명이 포함되어 있었고 환자들에게 소뇌 정중선에 iTBS를 시행하였다. 치료는 하루에 두번씩 5일 동안 이루어졌다. 치료 전후로 음성증상을 평가하였고 배측외측 전전두엽 피질과 소뇌 간의 기능적 연결성 정도를 측정하였다. 결과적으로 치료 그룹에서는 이 연결성이 회복된 정도와 Positive and Negative Syndrome Scale에서 측정한 음성증상 점수의 호전 정도가 서로 비례하는 모습을 보였다. 저자들은 이를 통해 소뇌에 iTBS를 시행하는 것이 음성증상의 호전에 기여할 수 있다는 결론을 내렸다. 다른 연구들에서도 소뇌에 iTBS를 시행하는 것이 효과가 있다고 보고하였고[54-56], 한 체계적 문헌 고찰 연구에서는 소뇌를 자극하는 것이 음성증상을 호전시키는 데에 매우 유망한 방법이라고 주장하였다[57]. 따라서 이에 대한 연구가 추가적으로 이루어지면 조현병 환자들의 음성증상을 호전시키는 데에 기여할 수 있을 것이다.

그 외에 전전두엽 영역(prefrontal cortex)에 theta burst stimulation을 하는 방법, 양측 반구의 전전두엽에 반복적 경두개 자기 자극술을 시행하는 방법, 전전두엽을 대상으로 심부 반복적 경두개 자기 자극술을 시행하는 방법 등이 제시되었다[27,52,58-61].

인지증상

조현병에서 나타나는 인지기능 저하가 전두엽 영역의 이상과 연관되었을 것이라는 가설들이 힘을 얻으면서 양측 배측외측 전전두엽 피질에 시행하는 반복적 경두개 자기 자극술은 조현병에서 인지기능을 향상시킬 수 있는 프로토콜로 주목을 받고 있다[24]. Biological Psychiatry에 발표된 한 논문에서는 양측 전전두엽 피질에 4주 동안 20 Hz의 반복적 경두개 자기 자극술을 시행한 결과 작업 기억이 향상됨을 보고하기도 하였다[62].

이후에 발표된 한 논문에서는 양측 전전두엽에 10 Hz의 반복적 경두개 자기 자극술을 시행한 후 언어 유창성이 호전됨을 보고하였고[58], 2019년에 발표된 논문에서는 양측 전전두엽에 20 Hz의 반복적 경두개 자기 자극술을 시행한 후 다양한 영역의 인지기능이 향상됨을 보고하였다[63]. 이 논문에서는 20명의 정신증 환자들을 무작위 배정해서 반복적 경두개 자기 자극술을 시행하는 그룹 혹은 위약 자극을 주는 그룹으로 분류한 후, 2주 동안 양측 배측외측 전전두엽 피질에 20 Hz의 반복적 경두개 자기 자극술을 시행하였다. 그 결과, 초기 평가 시 측정한 좌측 후방 전전두엽 피질 두께는 인지기능이 호전된 정도와 양의 상관관계를 보였다. 즉, 이 연구는 조현병 환자에서 인지기능에 대한 치료로 반복적 경두개 자기 자극술을 제시했다고 할 수 있다.

조현병 환자를 대상으로 반복적 경두개 자기 자극술이 인지 기능에 어느 정도 효과가 있는지 보고한 메타분석 연구에서는 effect size가 0.34 정도로, small to moderate 정도의 효과가 있다고 보고하였다[64]. 이는 효과가 없는 것은 아니지만 효과가 충분한 것도 아니기 때문에 새로운 자극 패턴, 타겟 영역 등에 대한 연구가 필요함을 시사한다.

한 대안으로 제시된 것은 개인별로 인지기능에 관여하는 네트워크를 규명하고 이 영역을 타겟으로 하여 치료하는 맞춤형 방법이다[65]. Science에 발표된 이 논문에서는 해마와 측두정 피질(temporoparietal cortex)이 기억력을 비롯한 인지 기능에 중요하게 작용할 것이라고 가설을 세우고 이 영역 간 기능적 연결성을 평가하였다. 피험자의 왼쪽 해마와 높은 기능적 연결성을 보이는 대상자별 왼쪽 두정 피질(parietal cortex) 영역을 정하고 그 영역에 반복적 경두개 자기 자극술을 5일 동안 시행하였다. 그 결과, 반복적 경두개 자기 자극술을 시행한 그룹은 위약 자극을 가한 그룹에 비해서 치료 전후 인지기능이 통계적으로 유의하게 호전되었다. 또한, 기억 수행력이 증가한 정도와 기능적 자기공명영상으로 측정한 기능적 연결성의 변화 정도가 서로 비례하는 모습을 보였다. 이는 개인 맞춤화된 타겟을 구하여 반복적 경두개 자기 자극술을 시행하는 것의 가능성을 보여준 논문이라고 생각된다. 본문에서 다룬 논문들 중 주요 논문들은 Table 1에 정리되어 있다.

Table 1.

A summary of key studies on the effectiveness of TMS treatment for auditory hallucinations, negative symptoms, and cognitive symptoms in schizophrenia